Учился в Королевской академии драматического искусства, работал в бристольском Олд Вике. В шестидесятые годы голубоглазый статный блондин О’Тул снискал известность в амплуа романтического героя. Всемирную славу ему принесло исполнение роли Лоуренса Аравийского в одноимённом британском фильме 1962 года. Дважды номинировался на «Оскар» за роль английского короля Генриха II («Беккет» 1964, «Лев зимой» 1968). Среди заметных ролей 1970-х годов — роль Тиберия в драме «Калигула» (1979).

В 1970-е годы боролся с алкоголизмом, был на грани смерти после удаления поджелудочной железы и значительной части желудка, но поборол недуг.
В 1970-х годах успешно излечился от рака желудка.

В 1989 году с большим успехом сыграл заглавного персонажа в британских постановках пьесы Кейта Уотерхауса «Джеффри Бернард нездоров» (играл эту свою «коронную роль» в различных театрах до 1999).

В «большое кино» вернулся «Последним императором» Бернардо Бертолуччи (1987).

Вплоть до 1999 года продолжал играть ведущие роли в различных театрах Великобритании, Ирландии и США. Среди заметных киноработ последнего времени — Приам («Троя», 2004), Казанова (сериал «Казанова», 2005). За роль умирающего от рака ветерана театральной сцены Мориса в трагикомедии «Венера» (2006) был в последний раз в жизни представлен к «Оскару».

О’Тул известен как хронический неудачник премии «Оскар»: он номинировался восемь раз в категории «Лучшая мужская роль», но не выиграл ни разу. О’Тул уступал победу таким знаменитым актёрам как Грегори Пек, Марлон Брандо, Роберт Де Ниро и другим.

Когда в 2003 году Американская академия киноискусства наконец удостоила его почётной премии за вклад в развитие кино, он сначала отказался принять награду, но, в конечном счёте, изменил своё решение и появился на церемонии.

9 июля 2012 года 79-летний Питер О’Тул объявил об окончании кинокарьеры. Текст официального заявления, опубликованного секретарём актёра, гласит:
« Заинтересованность в этом покинула меня и моё сердце; она уже не вернётся. Моя карьера принесла мне всеобщую поддержку, эмоциональное свершение и существенный комфорт. Она свела меня с многими чудесными людьми, хорошими товарищами, с которыми я разделял неизбывную судьбу множества актёров: взлёты и падения. Тем не менее, я считаю, что каждый сам должен решать за себя, когда уйти в сторону.»

Спустя полтора года, 14 декабря 2013 года, 81-летний О’Тул скончался в лондонском госпитале Уэллингтон, куда его доставили за два дня до этого, после тяжёлой и продолжительной болезни. Соболезнования в связи с кончиной О’Тула одним из первых выразил президент Ирландии, близкий друг актёра Майкл Хиггинс.

Прощание с актёром и кремация прошли в крематории Голдерс Грин. Прах был развеян на родине в Ирландии.

Личная жизнь
Питер О’Тул был женат двадцать лет (до 1979 года) на актрисе Шан Филлипс из Уэльса. От этого брака у О’Тула две дочери Кейт и Патрисия. Обе актрисы. Также у него есть сын Лоркан от бывшей модели Карен Саммерфилд.